Muscimol et sommeil : ce que les essais sur le gaboxadol nous apprennent, et ce qu’ils ne disent pas

Il n’existe aucun essai sur le sommeil chez l’être humain portant sur le muscimol ou l’amanite tue-mouches (Amanita muscaria). Les données les plus proches proviennent du gaboxadol, un apparenté synthétique testé contre l’insomnie dans les années 2000. Il a augmenté le sommeil profond dans certains essais, mais les résultats étaient inconstants, les effets indésirables posaient problème et son développement a été arrêté en 2007. Rien de tout cela ne s’applique à un champignon.

Que fait le muscimol dans le cerveau ?

Le muscimol se lie aux récepteurs GABA-A, les principaux récepteurs inhibiteurs du cerveau, et les active directement (Michelot & Melendez-Howell, Mycological Research, 2003). C’est donc un agoniste : il imite le GABA propre au cerveau au lieu d’en amplifier l’effet.

Cela diffère du mode d’action de la plupart des somnifères. Les benzodiazépines et les « Z-drugs » comme le zolpidem sont des modulateurs. Elles rendent les récepteurs GABA-A plus réactifs lorsque le GABA est déjà présent, mais n’ouvrent pas le récepteur par elles-mêmes.

Les récepteurs GABA-A ne constituent pas non plus une cible uniforme. Ils sont formés de différentes sous-unités, dont la combinaison varie selon les régions du cerveau. Le muscimol et le gaboxadol montrent tous deux une préférence pour les récepteurs contenant une sous-unité delta, situés en dehors des synapses et qui contrôlent une inhibition de fond constante, dite « tonique ». Notre article expliquant pourquoi le muscimol privilégie un sous-type de récepteur précis approfondit ce point.

Le gaboxadol : les données humaines les plus proches

Le gaboxadol, également appelé THIP, est un composé synthétique conçu comme analogue structural du muscimol. Comme il agit sur des récepteurs similaires, ses essais cliniques sont ce qui se rapproche le plus de données humaines sur le sommeil pour cette classe de substances.

Dans une petite étude croisée, Deacon et ses collègues ont administré du gaboxadol ou un placebo à 26 adultes souffrant d’insomnie primaire, sous surveillance en laboratoire (Deacon et al., Sleep, 2007). La dose la plus élevée a amélioré le maintien du sommeil et augmenté le sommeil lent profond, sans effet significatif sur la durée du sommeil paradoxal (REM).

C’est ce résultat sur le sommeil lent profond qui explique l’intérêt suscité par le gaboxadol. La plupart des somnifères plus anciens ont tendance à laisser le sommeil profond inchangé, voire à le réduire. Un médicament qui semblait l’augmenter apparaissait comme une approche réellement différente.

Une petite étude croisée a toutefois des limites évidentes. Elle n’a duré que quelques nuits, portait sur des volontaires sélectionnés dans un laboratoire du sommeil et ne pouvait pas montrer si l’effet se maintenait après des semaines de prise quotidienne le soir.

Des essais plus vastes et plus longs se sont révélés moins encourageants. Roth et ses collègues ont rapporté deux études randomisées portant sur environ 900 et 600 patients sur plusieurs mois (Roth et al., Journal of Clinical Sleep Medicine, 2010). L’efficacité sur la durée du sommeil et le délai d’endormissement rapportés par les patients était variable à trois mois, semblait plus marquée chez les femmes que chez les hommes, et la dose la plus faible n’était pas efficace.

Pourquoi le développement a été arrêté

En mars 2007, Merck et Lundbeck ont mis fin au développement du gaboxadol contre l’insomnie après des résultats de phase avancée. Les entreprises ont invoqué une efficacité décevante et des effets indésirables, qui auraient inclus des vertiges, des hallucinations et des vomissements (CNBC, 2007).

Cet historique est important. Un composé purifié, administré à des doses exactes et étudié par des chercheurs expérimentés du sommeil chez des milliers de patients, n’est pourtant pas devenu un somnifère autorisé. La barre est donc haute, et non basse, pour toute substance apparentée.

Il montre aussi que « davantage de sommeil lent profond sur un enregistrement » et « un traitement utile de l’insomnie » sont deux questions distinctes. La première est une mesure de laboratoire. La seconde exige un bénéfice constant et ressenti par les patients, avec des effets indésirables acceptables, sur plusieurs mois.

Le gaboxadol n’a pas totalement disparu. Des chercheurs l’ont ensuite étudié pour d’autres affections, ce qui montre que le composé restait scientifiquement intéressant. Mais aucune autorité ne l’a autorisé pour le sommeil, et aucun médicament autorisé contre l’insomnie n’agit comme agoniste direct des récepteurs GABA-A à la manière du muscimol.

Ce que les essais sur le gaboxadol n’impliquent pas pour l’amanite

Il est tentant de voir dans les données sur le gaboxadol un soutien indirect à Amanita muscaria. Ce raisonnement ne tient pas, pour au moins quatre raisons.

• Une molécule différente. Le gaboxadol et le muscimol sont apparentés mais pas identiques. Ils diffèrent par leur absorption, leur durée d’action et les récepteurs qu’ils privilégient.
• Une quantité inconnue. Une dose d’essai était une quantité mesurée d’un médicament pur. La teneur en muscimol d’un champignon varie selon le spécimen, le tissu et la manipulation.
• Un second composé actif. Amanita muscaria contient aussi de l’acide iboténique, un composé excitateur qui agit sur les récepteurs du glutamate et s’oppose à la sédation.
• Aucune surveillance de sécurité. Les participants aux essais étaient sélectionnés et encadrés. Les rapports de cas d’intoxication par ce champignon, dont un décès, montrent ce qui se passe sans cet encadrement (Meisel et al., Wilderness & Environmental Medicine, 2022).

Nous comparons plus en détail les deux composés dans notre article pourquoi le muscimol ne se comporte pas comme le gaboxadol.

Important : cet article a une vocation éducative et ne constitue pas un avis médical. Amanita muscaria est toxique, et Amanita Store ne la vend pas pour la consommation. Si vous souffrez d’insomnie persistante, consultez un médecin. Si vous soupçonnez une intoxication, appelez immédiatement les services d’urgence ou votre centre antipoison local.

Questions fréquentes

Le muscimol a-t-il été testé comme traitement du sommeil chez l’être humain ?

Non. Il n’existe aucun essai clinique publié sur le muscimol ou Amanita muscaria pour le sommeil. Les données les plus proches proviennent du gaboxadol, un apparenté synthétique.

Qu’est-ce que le gaboxadol ?

Le gaboxadol, également appelé THIP, est un analogue synthétique du muscimol qui agit sur les récepteurs GABA-A. Il a été testé comme médicament contre l’insomnie dans les années 2000, mais n’a jamais été autorisé.

Le gaboxadol a-t-il amélioré le sommeil ?

Dans une petite étude en laboratoire, il a amélioré le maintien du sommeil et augmenté le sommeil lent profond, mais des essais plus vastes ont constaté des effets variables sur le sommeil rapporté par les patients.

Pourquoi le gaboxadol a-t-il été abandonné ?

Merck et Lundbeck ont mis fin à son développement en 2007, invoquant une efficacité décevante et des effets indésirables lors d’essais de phase avancée.

Les résultats du gaboxadol s’appliquent-ils à Amanita muscaria ?

Non. Les molécules diffèrent, la teneur du champignon n’est pas mesurée et varie, le champignon contient de l’acide iboténique excitateur, et des cas d’intoxication sont documentés.