Muscimolo e sonno: che cosa dicono (e non dicono) gli studi sul gaboxadol

Non esistono studi sul sonno nell’uomo con il muscimolo o con l’ovolaccio (Amanita muscaria). Le prove più vicine provengono dal gaboxadol, un parente sintetico sperimentato contro l’insonnia negli anni 2000. In alcuni studi ha aumentato il sonno profondo, ma i risultati sono stati incoerenti, gli effetti collaterali destavano preoccupazione e lo sviluppo è stato interrotto nel 2007. Nulla di tutto ciò si può trasferire a un fungo.

Che cosa fa il muscimolo nel cervello?

Il muscimolo si lega ai recettori GABA-A, i principali recettori inibitori del cervello, e li attiva direttamente (Michelot & Melendez-Howell, Mycological Research, 2003). Questo lo rende un agonista: imita il GABA prodotto dal cervello invece di amplificarne l’effetto.

È un meccanismo diverso da quello della maggior parte dei farmaci per dormire. Le benzodiazepine e i farmaci Z come lo zolpidem sono modulatori. Rendono i recettori GABA-A più reattivi quando il GABA è già presente, ma non aprono il recettore da soli.

Inoltre, i recettori GABA-A non sono un bersaglio uniforme. Sono composti da subunità diverse, e la combinazione cambia da una regione cerebrale all’altra. Sia il muscimolo sia il gaboxadol mostrano una preferenza per i recettori che contengono una subunità delta, situati al di fuori delle sinapsi e responsabili di un’inibizione di fondo costante, detta «tonica». Il nostro approfondimento su perché il muscimolo preferisce uno specifico sottotipo di recettore tratta questo tema in modo più dettagliato.

Gaboxadol: le prove sull’uomo più vicine

Il gaboxadol, noto anche come THIP, è un composto sintetico sviluppato come analogo strutturale del muscimolo. Poiché agisce su recettori simili, i suoi studi clinici sono quanto di più vicino esista a dati sul sonno nell’uomo per questa classe di farmaci.

In un piccolo studio crossover, Deacon e colleghi hanno somministrato gaboxadol o placebo a 26 adulti con insonnia primaria sotto monitoraggio in laboratorio (Deacon et al., Sleep, 2007). La dose più alta ha migliorato il mantenimento del sonno e aumentato il sonno a onde lente, senza effetti significativi sulla durata del sonno REM.

È proprio questo risultato sul sonno a onde lente ad aver suscitato tanto interesse per il gaboxadol. La maggior parte dei sonniferi più vecchi tende a lasciare invariato il sonno profondo o a ridurlo. Un farmaco che sembrava aumentarlo appariva come un approccio davvero diverso.

Un piccolo studio crossover ha però limiti evidenti. È durato solo poche notti, ha coinvolto volontari selezionati in un laboratorio del sonno e non poteva dimostrare se l’effetto si mantenesse dopo settimane di assunzione ogni sera.

Gli studi più ampi e più lunghi sono stati meno incoraggianti. Roth e colleghi hanno riportato due studi randomizzati su circa 900 e 600 pazienti nell’arco di diversi mesi (Roth et al., Journal of Clinical Sleep Medicine, 2010). L’efficacia sulla durata del sonno e sui tempi di addormentamento riferiti dai pazienti è risultata variabile a tre mesi, è apparsa maggiore nelle donne che negli uomini, e la dose più bassa non è stata efficace.

Perché lo sviluppo è stato interrotto

Nel marzo 2007 Merck e Lundbeck hanno interrotto lo sviluppo del gaboxadol per l’insonnia dopo i risultati delle fasi avanzate. Le aziende hanno citato un’efficacia deludente ed effetti collaterali, che secondo quanto riportato includevano vertigini, allucinazioni e vomito (CNBC, 2007).

Questa storia è importante. Un composto purificato, somministrato a dosi esatte e studiato da ricercatori del sonno esperti su migliaia di pazienti, non è comunque diventato un farmaco approvato per il sonno. L’asticella per qualsiasi sostanza correlata è quindi alta, non bassa.

Mostra anche che «più sonno a onde lente in una registrazione» e «un trattamento utile per l’insonnia» sono questioni distinte. La prima è una misurazione di laboratorio. La seconda richiede un beneficio costante e percepibile dalle persone, con effetti collaterali accettabili, nell’arco di mesi.

Il gaboxadol non è scomparso del tutto. In seguito i ricercatori lo hanno studiato per altre patologie, segno che il composto è rimasto interessante dal punto di vista scientifico. Ma nessun ente regolatorio lo ha approvato per il sonno, e nessun farmaco approvato per l’insonnia agisce come agonista diretto dei recettori GABA-A come fa il muscimolo.

Che cosa non dicono gli studi sul gaboxadol a proposito dell’Amanita?

Si è tentati di leggere i dati sul gaboxadol come un sostegno indiretto ad Amanita muscaria. Questo passaggio non regge, per almeno quattro motivi.

• Molecola diversa. Il gaboxadol e il muscimolo sono correlati ma non identici. Differiscono per il modo in cui vengono assorbiti, per la durata dell’effetto e per i recettori che prediligono.
• Quantità sconosciuta. Una dose di studio era una quantità misurata di un farmaco puro. Il contenuto di muscimolo di un fungo varia in base all’esemplare, al tessuto e al trattamento.
• Un secondo composto attivo. Amanita muscaria contiene anche acido ibotenico, un composto eccitatorio che agisce sui recettori del glutammato e contrasta la sedazione.
• Nessun monitoraggio della sicurezza. I partecipanti agli studi erano selezionati e seguiti. I casi clinici di avvelenamento da funghi, tra cui uno mortale, mostrano che cosa succede senza quel controllo (Meisel et al., Wilderness & Environmental Medicine, 2022).

Confrontiamo i due composti in modo più dettagliato in perché il muscimolo non si comporta come il gaboxadol.

Importante: questo articolo ha scopo educativo e non costituisce un consiglio medico. Amanita muscaria è tossica e Amanita Store non la vende per l’ingestione. Se soffri di insonnia persistente, rivolgiti a un medico. Se sospetti un avvelenamento, chiama subito i servizi di emergenza o il centro antiveleni della tua zona.

Domande frequenti

Il muscimolo è stato sperimentato nell’uomo come trattamento per il sonno?

No. Non esistono studi clinici pubblicati sul muscimolo o su Amanita muscaria per il sonno. Le prove più vicine provengono dal gaboxadol, un parente sintetico.

Che cos’è il gaboxadol?

Il gaboxadol, chiamato anche THIP, è un analogo sintetico del muscimolo che agisce sui recettori GABA-A. È stato sperimentato come farmaco per l’insonnia negli anni 2000, ma non è mai stato approvato.

Il gaboxadol ha migliorato il sonno?

In un piccolo studio di laboratorio ha migliorato il mantenimento del sonno e aumentato il sonno a onde lente, ma studi più ampi hanno riscontrato effetti variabili sul sonno riferito dai pazienti.

Perché il gaboxadol è stato abbandonato?

Merck e Lundbeck ne hanno interrotto lo sviluppo nel 2007, citando un’efficacia deludente ed effetti collaterali negli studi di fase avanzata.

I risultati del gaboxadol valgono per Amanita muscaria?

No. Le molecole sono diverse, il contenuto del fungo non è misurato ed è variabile, il fungo contiene acido ibotenico, che è eccitatorio, e sono documentati casi di avvelenamento.