Muscimol en slaap: wat de gaboxadol-onderzoeken wel en niet laten zien

Er bestaan geen slaaponderzoeken bij mensen met muscimol of de vliegenzwam (Amanita muscaria). Het dichtstbijzijnde bewijs komt van gaboxadol, een synthetisch verwant middel dat in de jaren 2000 tegen slapeloosheid werd getest. In sommige onderzoeken nam de diepe slaap toe, maar de resultaten waren wisselend, de bijwerkingen gaven reden tot zorg en de ontwikkeling werd in 2007 stopgezet. Niets daarvan is over te zetten naar een paddenstoel.

Wat doet muscimol in de hersenen?

Muscimol bindt aan GABA-A-receptoren, de belangrijkste remmende receptoren in de hersenen, en activeert ze rechtstreeks (Michelot & Melendez-Howell, Mycological Research, 2003). Daarmee is het een agonist: het bootst het lichaamseigen GABA na in plaats van het effect ervan te versterken.

Dat verschilt van de werking van de meeste slaapmiddelen. Benzodiazepinen en Z-middelen zoals zolpidem zijn modulatoren. Ze laten GABA-A-receptoren sterker reageren wanneer GABA al aanwezig is, maar openen de receptor niet op eigen kracht.

GABA-A-receptoren vormen bovendien geen uniform doelwit. Ze zijn opgebouwd uit verschillende subeenheden, en de samenstelling verschilt per hersengebied. Muscimol en gaboxadol hebben allebei een voorkeur voor receptoren met een delta-subeenheid, die buiten de synapsen liggen en een constante, ‘tonische’ achtergrondremming regelen. Ons artikel over waarom muscimol de voorkeur geeft aan één specifiek receptorsubtype gaat hier dieper op in.

Gaboxadol: het dichtstbijzijnde bewijs bij mensen

Gaboxadol, ook bekend als THIP, is een synthetische verbinding die is ontwikkeld als structureel analoog van muscimol. Omdat het op vergelijkbare receptoren werkt, komen de klinische onderzoeken ermee het dichtst in de buurt van slaapgegevens bij mensen voor deze klasse middelen.

In een klein cross-overonderzoek gaven Deacon en collega’s 26 volwassenen met primaire insomnie gaboxadol of een placebo onder laboratoriumbewaking (Deacon et al., Sleep, 2007). De hogere dosis verbeterde het doorslapen en verlengde de slow-wave-slaap (diepe slaap), zonder significant effect op de duur van de REM-slaap.

Die bevinding over de diepe slaap verklaart waarom gaboxadol zoveel belangstelling trok. De meeste oudere slaappillen laten de diepe slaap meestal ongemoeid of verminderen die. Een middel dat diepe slaap leek toe te voegen, zag eruit als een werkelijk andere aanpak.

Een klein cross-overonderzoek heeft echter duidelijke beperkingen. Het duurde maar een paar nachten, betrof geselecteerde vrijwilligers in een slaaplaboratorium en kon niet aantonen of het effect aanhield na weken van dagelijks gebruik voor het slapengaan.

Grotere, langere onderzoeken waren minder bemoedigend. Roth en collega’s rapporteerden twee gerandomiseerde onderzoeken met ongeveer 900 en 600 patiënten gedurende enkele maanden (Roth et al., Journal of Clinical Sleep Medicine, 2010). De werkzaamheid op de door patiënten gerapporteerde slaapduur en inslaaptijd was na drie maanden wisselend, leek sterker bij vrouwen dan bij mannen, en de lagere dosis was niet werkzaam.

Waarom de ontwikkeling werd stopgezet

In maart 2007 stopten Merck en Lundbeck na resultaten uit de late onderzoeksfase met de ontwikkeling van gaboxadol tegen slapeloosheid. De bedrijven noemden een teleurstellende werkzaamheid en bijwerkingen, waaronder naar verluidt duizeligheid, hallucinaties en braken (CNBC, 2007).

Deze geschiedenis is belangrijk. Een gezuiverde stof, toegediend in exacte doses en door ervaren slaaponderzoekers bij duizenden patiënten onderzocht, werd toch geen goedgekeurd slaapmiddel. De lat voor elke verwante stof ligt dus hoog, niet laag.

Ze laat ook zien dat ‘meer diepe slaap op een registratie’ en ‘een bruikbare behandeling van slapeloosheid’ twee verschillende vragen zijn. Het eerste is een laboratoriummeting. Het tweede vereist een consistent voordeel dat mensen merken, met aanvaardbare bijwerkingen, over een periode van maanden.

Gaboxadol is niet helemaal verdwenen. Onderzoekers bestudeerden het later bij andere aandoeningen, wat laat zien dat de verbinding wetenschappelijk interessant bleef. Maar geen enkele toezichthouder heeft het voor slaap goedgekeurd, en geen enkel goedgekeurd middel tegen slapeloosheid werkt zoals muscimol als directe GABA-A-agonist.

Wat zeggen de gaboxadol-onderzoeken níet over Amanita?

Het is verleidelijk om de gegevens over gaboxadol te lezen als indirecte steun voor Amanita muscaria. Die stap houdt geen stand, om minstens vier redenen.

• Ander molecuul. Gaboxadol en muscimol zijn verwant, maar niet identiek. Ze verschillen in hoe ze worden opgenomen, hoe lang ze werken en aan welke receptoren ze de voorkeur geven.
• Onbekende hoeveelheid. Een onderzoeksdosis was een afgemeten hoeveelheid van een zuiver geneesmiddel. Het muscimolgehalte van een paddenstoel verschilt per exemplaar, weefsel en verwerking.
• Een tweede werkzame stof. Amanita muscaria bevat ook iboteenzuur, een prikkelende verbinding die op glutamaatreceptoren werkt en sedatie tegengaat.
• Geen veiligheidstoezicht. Deelnemers aan de onderzoeken werden gescreend en begeleid. Casusbeschrijvingen van paddenstoelvergiftiging, waaronder een sterfgeval, laten zien wat er gebeurt zonder dat toezicht (Meisel et al., Wilderness & Environmental Medicine, 2022).

We vergelijken beide verbindingen uitgebreider in waarom muscimol zich niet gedraagt als gaboxadol.

Belangrijk: dit artikel is educatieve inhoud en geen medisch advies. Amanita muscaria is giftig, en Amanita Store verkoopt hem niet voor consumptie. Heeft u aanhoudende slapeloosheid, raadpleeg dan een arts. Vermoedt u een vergiftiging, bel dan onmiddellijk de hulpdiensten of uw lokale vergiftigingeninformatiecentrum.

Veelgestelde vragen

Is muscimol bij mensen getest als slaapbehandeling?

Nee. Er zijn geen gepubliceerde klinische onderzoeken naar muscimol of Amanita muscaria voor slaap. Het dichtstbijzijnde bewijs komt van gaboxadol, een synthetisch verwant middel.

Wat is gaboxadol?

Gaboxadol, ook THIP genoemd, is een synthetisch analoog van muscimol dat op GABA-A-receptoren werkt. Het werd in de jaren 2000 getest als middel tegen slapeloosheid, maar is nooit goedgekeurd.

Verbeterde gaboxadol de slaap?

In een klein laboratoriumonderzoek verbeterde het het doorslapen en verlengde het de slow-wave-slaap, maar grotere onderzoeken vonden wisselende effecten op de door patiënten gerapporteerde slaap.

Waarom werd gaboxadol opgegeven?

Merck en Lundbeck stopten in 2007 met de ontwikkeling en wezen daarbij op teleurstellende werkzaamheid en bijwerkingen in onderzoeken uit de late fase.

Gelden de resultaten van gaboxadol ook voor Amanita muscaria?

Nee. De moleculen verschillen, het gehalte in de paddenstoel is niet gemeten en wisselt, de paddenstoel bevat het prikkelende iboteenzuur, en vergiftigingsgevallen zijn gedocumenteerd.