お酒をベニテングタケに置き換えてもやめたことにはならない――交差耐性すらないかもしれない

ひとつのGABA-A薬を別のものに置き換えることは「やめる」ことではない

アマニタ・ムスカリアは、天然のアルコール代替品として——欠点なしにリラックスする、あるいは飲酒をやめる手段として——売り込まれている。置換療法は周辺的な発想ではない。それは病院で日常的に行われている正真正銘の医療行為であり、特定の、よく理解された薬理学的理由によって機能する。しかし臨床版には4つの条件が付随しており、非公式版はそのすべてを逆転させる。さらに、その根底にはほとんどの人が予想しない方向から置換療法の主張に反する複雑な事情があり、それがこの話のより興味深い半分であることが分かる。

正当な版、そしてそれが機能する理由

ベンゾジアゼピンはアルコール離脱の第一選択治療薬である。その理由は交差耐性にある。アルコールとベンゾジアゼピンは重複するGABA-A機構に作用するため、一方が他方の残す機能的な空白を埋めることができる。64件のランダム化試験を対象としたコクランレビューは、離脱発作に対してベンゾジアゼピンがプラセボより優れていることを示したが、レビュー担当者は著しく慎重であった——安全性データは乏しく断片的であると記述され、異質性がより確固たる結論を制限した。

ここで重要なのは、この置換が実際にどのように行われるかである。臨床ガイドラインは、既知の効力を持つ薬剤を、症状主導型または固定式の漸減スケジュールに従い、明確な終了点を定めて、監視下で投与することを規定している。4つの条件だ。アルカロイド含有量が測定されていない乾燥キノコを購入し、それを無期限に自宅で摂取することは、そのいずれも満たさない。方向性にも注目してほしい。臨床プロトコルは終わりのある短期・限定的な経過に向けて置換するのであり、無期限に続く日常使用に向けてではない。

慢性的な曝露が受容体に実際に行うこと

交差耐性とは、体が薬に「慣れる」という漠然とした概念ではない。慢性的なアルコール曝露は、脳が構築するGABA-A受容体を変化させる。慢性間欠的エタノールモデルの研究は次のような連鎖を記述している。まずトニック抑制を媒介するデルタサブユニット受容体が下方制御され、次にアルファ1を含むシナプス受容体が下方制御される。そしてベンゾジアゼピン、麻酔薬、神経ステロイドへの交差耐性を生み出すのは、この2番目のステップである。その間、脳は異なるサブユニット構成を持つ代替受容体を組み立てる。これらは薬剤に対して異なる反応を示し、過剰興奮性、不安、発作感受性——つまり離脱表現型そのもの——をもたらす。

したがって、慢性的な曝露は単に反応を鈍らせるだけではない。ハードウェアそのものを再構築する。そしてそれを選択的に再構築する——特定のサブユニットは減少し、特定のものは増加する——ため、結果として生じる耐性もまた選択的であり、それこそがある薬剤には転移し、別の薬剤には転移しない正確な理由である。

複雑な事情:ムシモールは交差耐性を継承しない可能性がある

ここで予想される議論が崩れる。アマニタ・ムスカリアあるいはムシモールがヒトにおいてアルコールと交差耐性があるかどうかを検証した者はおらず、最も近い利用可能な測定値はガボキサドールから得られたものである。ガボキサドールはムシモール由来の化合物であり、同じくGABA部位に直接作用し、同じデルタ含有受容体に対する選好性を持つ。これらの測定値は交差耐性から遠ざかる方向を示している。その方向に向かうものではない。

アルコール依存性ラットにおいて、耐性はベンゾジアゼピンおよび神経ステロイドに対しては90〜95%であったが、ガボキサドールに対してはわずか30〜40%であった(Liang, Spigelman & Olsen, Journal of Neurophysiology, 2009年)。別の研究では、ガボキサドールに対するエタノールの増強作用は見られず、いずれの方向にもベンゾジアゼピンとの交差耐性は見られなかった。また薬物弁別試験では、ガボキサドールがベンゾジアゼピン部位の薬剤に汎化しないことが判明した。GABA部位への直接的なアゴニズムは、アルコールとベンゾジアゼピンが共有するアロステリック調節から薬理学的に分離可能であるように見える。

なぜそれが置換療法の主張をより良くではなく、より悪くするのか

前のセクションを朗報として読むのは容易だろう——メカニズムが異なるのだから、実際には同じ薬ではなく、問題はない、と。しかし事実は逆方向を指している。弱いあるいは部分的な交差耐性は、アマニタ・ムスカリアがベンゾジアゼピンよりもアルコール離脱を抑制する可能性が低いことを意味する。したがって、飲酒の代わりにそれを用いる人は、その症候群に対する保護をほとんど得られない一方で、自らの意志でGABA-A受容体を慢性的に関与させ続けることになる。

これは両方の取り決めの最悪の組み合わせである。すなわち、やめることを危険にするものを確実にカバーしないまま、同じ広範なシステムに慢性的に作用し続けるのだ。またこれは、それが実際に何であるかを正確に呼ぶべきものでもある——ガボキサドールを代理指標とした推論であって、ムシモール自体についての測定された発見ではない。この点を解決する研究は行われていない。

なぜ離脱はこれほど注意を払う価値があるのか

鎮静催眠薬の離脱はアルコール離脱と密接に似ている——自律神経の過活動、震え、不安、不眠、発作、せん妄。ほとんどの人が思い浮かべる離脱症候群との一つの違いが、ここでは非常に重要である。オピオイド離脱は極めて不快だがめったに致死的ではないのに対し、この種類の離脱は人を死に至らしめることがある。振戦せん妄の死亡率は、歴史的に未治療の場合で20%近くと引用されてきた。現代的治療によって、それは約2〜5%まで下がる。

知っておく価値のあるさらなる発見があり、それは無頓着なサイクルについて誰もが立ち止まって考えるべきものである。離脱エピソードを繰り返すたびに、それは徐々に悪化していく——キンドリングと呼ばれる現象である。臨床データでは、5回以上の以前の解毒歴を持つ患者は、離脱発作を起こした患者の中で著しく過剰に表れており、48%対12%であった。また動物実験では、エタノール離脱を繰り返すことが、その後の離脱発作の重症度を増強することが示されている。GABA-A薬の使用を繰り返し中止・再開することは中立的ではない。それは蓄積するのだ。

アマニタと依存性について実際に文書化されていること

非常に少なく、その空白は推測で埋めるのではなく、明確に述べられるべきである。アマニタ・ムスカリアの依存性や離脱症候群についての査読済み症例報告は、文献に一件も現れない。最近の臨床出版物は急性毒性のみを扱っている。アマニタのマイクロドーズ使用者の25%が軽度の離脱を報告したと主張する頻繁に再循環される数値は、自己出版された書籍の非対照・自己選択的な調査を引用する単一被験者の症例研究にまで遡る——これは有病率統計ではなく、そのように繰り返されるべきではない。動物実験では、ムシモールへの耐性が一部の投与スケジュールの下では発達し、他のスケジュールの下では発達しないことが示されており、そのため、それすらも経路とスケジュールに依存する。

よくある質問

飲酒をやめるためにアマニタ・ムスカリアを使用することは、医療的置換と同じことか?

いいえ。医療的置換は、既知の効力を持つ薬剤を漸減スケジュールに従い、明確な終了点を定めて、監視下で使用する。無期限に自宅で摂取される未測定のキノコ材料は、これらの条件のいずれも満たさない。

なぜベンゾジアゼピンはアルコール離脱に使用されるのか?

交差耐性のためである——それらは重複するGABA-A機構に作用するため、アルコールが残す機能的欠損をカバーできる。64件の試験を対象としたコクランレビューは、離脱発作に対してそれらがプラセボより優れていることを見出した。

アマニタ・ムスカリアはアルコールと交差耐性があるか?

それを検証した者はいない。ムシモールの近縁化合物であるガボキサドールからの証拠は、交差耐性があったとしてもせいぜい部分的であることを示唆している——アルコール依存性ラットにおいて、耐性はベンゾジアゼピンに対しては90〜95%であったが、ガボキサドールに対してはわずか30〜40%であった。

交差耐性が弱いということは、より安全であることを意味しないのか?

この目的に関しては、その逆である。交差耐性が弱いということは、アルコール離脱を抑制する可能性が低いことを意味し、真に危険な症候群に対する保護をほとんど提供しない一方で、GABA-A受容体を慢性的に関与させ続けることになる。

この薬剤クラスからの離脱は実際に危険になり得るか?

はい。オピオイド離脱とは異なり、鎮静催眠薬とアルコールの離脱は致死的になり得る——振戦せん妄の死亡率は、歴史的に未治療の場合で20%近く、現代的治療では約2〜5%であった。

キンドリングとは何か?

離脱エピソードを繰り返すたびに、それが徐々に重症化していく現象である。5回以上の以前の解毒歴を持つ患者は、離脱発作を起こした患者の中で過剰に表れており、48%対12%であった。

結論

置換療法は現実の医療行為であるが、それは既知の用量、漸減、終了点、監視、そして交差耐性が実際に存在することに依存している。アマニタ・ムスカリアについては、この最後の点が疑わしい。最も近い利用可能な証拠は、GABA部位への直接的アゴニストがアルコール交差耐性を部分的にしか継承しないことを示唆しており、これは致死的になり得る離脱症候群をカバーするには不向きな位置づけでありながら、同じ受容体システムに慢性的に作用し続けることを意味する。これは代理化合物からの推論であり、測定された事実ではなく、誠実な立場とは、誰もこの研究を実施していないということである。

私たちのベニテングタケとアルコールの比較では、共有されるメカニズムと両者を組み合わせるリスクについて取り上げている。

Amanita Storeの Viktor による執筆。この記事は教育目的のものであり、医学的助言ではない。ここに記載されている内容は、アルコール依存症の治療推奨ではない——離脱は医学的に危険となる可能性があり、臨床医によって管理されるべきである。アマニタ・ムスカリアは米国で承認された食品成分ではなく、いかなる医学的状態に対する治療法でもない。法的地位は管轄区域によって異なる——お住まいの地域の規制を確認すること。