Muscimol og søvn: hva gaboxadolstudiene sier – og ikke sier

Det finnes ingen søvnstudier på mennesker med muscimol eller rød fluesopp (Amanita muscaria). Det nærmeste belegget kommer fra gaboxadol, en syntetisk slektning som ble testet mot søvnløshet på 2000-tallet. I noen studier økte det den dype søvnen, men resultatene var inkonsekvente, bivirkningene var bekymringsfulle, og utviklingen ble stanset i 2007. Ingenting av dette kan overføres til en sopp.

Hva gjør muscimol i hjernen?

Muscimol binder seg til GABA-A-reseptorer, hjernens viktigste hemmende reseptorer, og aktiverer dem direkte (Michelot & Melendez-Howell, Mycological Research, 2003). Det gjør muscimol til en agonist: det etterligner hjernens egen GABA i stedet for å forsterke den.

Dette skiller seg fra hvordan de fleste sovemidler virker. Benzodiazepiner og z-hypnotika som zolpidem er modulatorer. De får GABA-A-reseptorene til å reagere sterkere når GABA allerede er til stede, men åpner ikke reseptoren på egen hånd.

GABA-A-reseptorer er heller ikke ett ensartet mål. De er bygd opp av ulike subenheter, og sammensetningen varierer mellom hjerneområder. Både muscimol og gaboxadol foretrekker reseptorer med en deltasubenhet. Disse sitter utenfor synapsene og styrer en jevn, «tonisk» bakgrunnshemming. Artikkelen vår om hvorfor muscimol foretrekker én bestemt reseptorsubtype går nærmere inn på dette.

Gaboxadol: det nærmeste belegget hos mennesker

Gaboxadol, også kjent som THIP, er en syntetisk forbindelse utviklet som en strukturell analog til muscimol. Fordi det virker på lignende reseptorer, er de kliniske studiene av det det nærmeste man kommer søvndata fra mennesker for denne legemiddelklassen.

I en liten crossoverstudie ga Deacon og kolleger 26 voksne med primær insomni gaboxadol eller placebo under overvåking i laboratorium (Deacon et al., Sleep, 2007). Den høyere dosen bedret evnen til å sove gjennom natten og økte den dype langbølgesøvnen, uten signifikant effekt på varigheten av REM-søvnen.

Dette funnet om langbølgesøvn er grunnen til at gaboxadol vakte så stor interesse. De fleste eldre sovepiller har en tendens til å la den dype søvnen være uendret eller redusere den. Et legemiddel som så ut til å gi mer dyp søvn, virket som en genuint annerledes tilnærming.

En liten crossoverstudie har likevel klare begrensninger. Den varte bare noen få netter, omfattet utvalgte frivillige i et søvnlaboratorium og kunne ikke vise om effekten holdt seg over uker med bruk hver kveld.

Større og lengre studier var mindre oppmuntrende. Roth og kolleger rapporterte to randomiserte studier med om lag 900 og 600 pasienter over flere måneder (Roth et al., Journal of Clinical Sleep Medicine, 2010). Effekten på pasientrapportert søvnlengde og innsovningstid var varierende etter tre måneder, virket sterkere hos kvinner enn hos menn, og den laveste dosen hadde ingen effekt.

Hvorfor utviklingen ble stanset

I mars 2007 avsluttet Merck og Lundbeck utviklingen av gaboxadol mot søvnløshet etter resultater fra sene studiefaser. Selskapene viste til skuffende effekt og bivirkninger, som etter sigende omfattet svimmelhet, hallusinasjoner og oppkast (CNBC, 2007).

Denne historien er viktig. En renset forbindelse, gitt i nøyaktige doser og studert av erfarne søvnforskere hos tusenvis av pasienter, ble likevel ikke et godkjent sovemiddel. Listen for ethvert beslektet stoff ligger derfor høyt, ikke lavt.

Den viser også at «mer langbølgesøvn på en registrering» og «en nyttig behandling for søvnløshet» er to ulike spørsmål. Det første er en laboratoriemåling. Det andre krever en stabil nytte som folk kan merke, med akseptable bivirkninger, over flere måneder.

Gaboxadol forsvant ikke helt. Forskere studerte det senere ved andre tilstander, noe som viser at forbindelsen fortsatt var vitenskapelig interessant. Men ingen myndighet har godkjent det for søvn, og ingen godkjente legemidler mot søvnløshet virker som en direkte GABA-A-agonist slik muscimol gjør.

Hva sier gaboxadolstudiene ikke om Amanita?

Det er fristende å lese gaboxadoldataene som indirekte støtte for Amanita muscaria. Den slutningen holder ikke, av minst fire grunner.

• Et annet molekyl. Gaboxadol og muscimol er beslektet, men ikke identiske. De skiller seg i hvordan de tas opp, hvor lenge de virker og hvilke reseptorer de foretrekker.
• Ukjent mengde. En studiedose var en avmålt mengde av et rent legemiddel. Muscimolinnholdet i en sopp varierer med eksemplar, vev og behandling.
• En annen aktiv forbindelse. Amanita muscaria inneholder også ibotensyre, en eksitatorisk forbindelse som virker på glutamatreseptorer og motvirker sedasjon.
• Ingen sikkerhetsovervåking. Studiedeltakerne var utvalgt og fulgt opp. Kasusrapporter om soppforgiftning, blant dem et dødsfall, viser hva som skjer uten slik oppfølging (Meisel et al., Wilderness & Environmental Medicine, 2022).

Vi sammenligner de to forbindelsene grundigere i hvorfor muscimol ikke oppfører seg som gaboxadol.

Viktig: Denne artikkelen er opplæringsinnhold, ikke medisinske råd. Amanita muscaria er giftig, og Amanita Store selger den ikke til inntak. Hvis du har vedvarende søvnløshet, oppsøk lege. Hvis du mistenker forgiftning, ring nødnummeret eller din lokale giftinformasjon umiddelbart.

Ofte stilte spørsmål

Er muscimol testet som søvnbehandling på mennesker?

Nei. Det finnes ingen publiserte kliniske studier av muscimol eller Amanita muscaria for søvn. Det nærmeste belegget kommer fra gaboxadol, en syntetisk slektning.

Hva er gaboxadol?

Gaboxadol, også kalt THIP, er en syntetisk analog til muscimol som virker på GABA-A-reseptorer. Det ble testet som legemiddel mot søvnløshet på 2000-tallet, men ble aldri godkjent.

Bedret gaboxadol søvnen?

I en liten laboratoriestudie bedret det evnen til å sove gjennom natten og økte langbølgesøvnen, men større studier fant varierende effekter på pasientrapportert søvn.

Hvorfor ble gaboxadol oppgitt?

Merck og Lundbeck avsluttet utviklingen i 2007 og viste til skuffende effekt og bivirkninger i studier i sene faser.

Gjelder resultatene for gaboxadol også Amanita muscaria?

Nei. Molekylene er forskjellige, innholdet i soppen er ikke målt og varierer, soppen inneholder den eksitatoriske ibotensyren, og forgiftningstilfeller er dokumentert.