Muscimol y sueño: lo que los ensayos con gaboxadol nos dicen y lo que no

No hay ensayos de sueño en personas con muscimol ni con la amanita muscaria (Amanita muscaria). La evidencia más cercana procede del gaboxadol, un pariente sintético que se probó contra el insomnio en la década de 2000. En algunos ensayos aumentó el sueño profundo, pero los resultados fueron inconsistentes, los efectos secundarios preocupaban y su desarrollo se detuvo en 2007. Nada de eso se puede trasladar a una seta.

¿Qué hace el muscimol en el cerebro?

El muscimol se une a los receptores GABA-A, los principales receptores inhibidores del cerebro, y los activa directamente (Michelot & Melendez-Howell, Mycological Research, 2003). Eso lo convierte en un agonista: imita al propio GABA del cerebro en lugar de amplificar su efecto.

Esto difiere del modo en que actúan la mayoría de los medicamentos para dormir. Las benzodiacepinas y los fármacos Z, como el zolpidem, son moduladores. Hacen que los receptores GABA-A respondan con más fuerza cuando ya hay GABA presente, pero no abren el receptor por sí solos.

Los receptores GABA-A tampoco son una diana uniforme. Están formados por distintas subunidades, y la combinación varía según la región del cerebro. Tanto el muscimol como el gaboxadol muestran preferencia por los receptores que contienen una subunidad delta, situados fuera de las sinapsis y responsables de una inhibición de fondo constante, llamada «tónica». Nuestro artículo sobre por qué el muscimol prefiere un subtipo de receptor concreto lo explica con más detalle.

Gaboxadol: la evidencia humana más cercana

El gaboxadol, también conocido como THIP, es un compuesto sintético desarrollado como análogo estructural del muscimol. Como actúa sobre receptores similares, sus ensayos clínicos son lo más parecido a datos de sueño en humanos para esta clase de fármacos.

En un pequeño estudio cruzado, Deacon y sus colaboradores administraron gaboxadol o placebo a 26 adultos con insomnio primario bajo supervisión en laboratorio (Deacon et al., Sleep, 2007). La dosis más alta mejoró el mantenimiento del sueño y aumentó el sueño de ondas lentas, sin un efecto significativo en la duración del sueño REM.

Ese hallazgo sobre el sueño de ondas lentas es la razón por la que el gaboxadol despertó tanto interés. La mayoría de los somníferos más antiguos tienden a dejar el sueño profundo igual o a reducirlo. Un fármaco que parecía añadir sueño profundo se presentaba como un enfoque realmente distinto.

Sin embargo, un pequeño estudio cruzado tiene límites claros. Duró solo unas pocas noches, incluyó a voluntarios seleccionados en un laboratorio del sueño y no podía mostrar si el efecto se mantenía tras semanas de uso cada noche.

Los ensayos más grandes y largos fueron menos alentadores. Roth y sus colaboradores publicaron dos estudios aleatorizados con unos 900 y 600 pacientes a lo largo de varios meses (Roth et al., Journal of Clinical Sleep Medicine, 2010). La eficacia sobre la duración del sueño y la latencia de inicio referidas por los pacientes fue variable a los tres meses, pareció mayor en mujeres que en hombres, y la dosis más baja no fue eficaz.

Por qué se detuvo el desarrollo

En marzo de 2007, Merck y Lundbeck pusieron fin al desarrollo del gaboxadol para el insomnio tras los resultados de fases avanzadas. Las empresas alegaron una eficacia decepcionante y efectos secundarios que, según se informó, incluían mareos, alucinaciones y vómitos (CNBC, 2007).

Esta historia importa. Un compuesto purificado, administrado en dosis exactas y estudiado por investigadores del sueño con experiencia en miles de pacientes, aun así no llegó a ser un medicamento para dormir aprobado. Por tanto, el listón para cualquier sustancia relacionada es alto, no bajo.

También demuestra que «más sueño de ondas lentas en un registro» y «un tratamiento útil para el insomnio» son cuestiones distintas. La primera es una medición de laboratorio. La segunda exige un beneficio constante que la gente pueda notar, con efectos secundarios aceptables, durante meses.

El gaboxadol no desapareció del todo. Más tarde, los investigadores lo estudiaron para otras afecciones, lo que demuestra que el compuesto siguió teniendo interés científico. Pero ningún organismo regulador lo ha aprobado para el sueño, y ningún fármaco aprobado contra el insomnio actúa como agonista directo de los receptores GABA-A como lo hace el muscimol.

¿Qué no implican los ensayos con gaboxadol sobre la amanita?

Es tentador interpretar los datos del gaboxadol como un respaldo indirecto a Amanita muscaria. Ese paso no se sostiene, por al menos cuatro razones.

• Otra molécula. El gaboxadol y el muscimol están relacionados, pero no son idénticos. Difieren en cómo se absorben, cuánto dura su efecto y qué receptores prefieren.
• Cantidad desconocida. Una dosis de ensayo era una cantidad medida de un fármaco puro. El contenido de muscimol de una seta varía según el ejemplar, el tejido y la manipulación.
• Un segundo compuesto activo. Amanita muscaria también contiene ácido iboténico, un compuesto excitador que actúa sobre los receptores de glutamato y contrarresta la sedación.
• Sin control de seguridad. Los participantes de los ensayos fueron seleccionados y supervisados. Los informes de casos de intoxicación por setas, incluido uno mortal, muestran lo que ocurre sin esa supervisión (Meisel et al., Wilderness & Environmental Medicine, 2022).

Comparamos ambos compuestos con más detalle en por qué el muscimol no se comporta como el gaboxadol.

Importante: este artículo es contenido educativo, no consejo médico. Amanita muscaria es tóxica, y Amanita Store no la vende para su ingesta. Si tienes insomnio persistente, acude a un médico. Si sospechas una intoxicación, llama de inmediato a los servicios de emergencia o a tu centro de toxicología local.

Preguntas frecuentes

¿Se ha probado el muscimol como tratamiento para el sueño en humanos?

No. No hay ensayos clínicos publicados sobre el muscimol o Amanita muscaria para el sueño. La evidencia más cercana procede del gaboxadol, un pariente sintético.

¿Qué es el gaboxadol?

El gaboxadol, también llamado THIP, es un análogo sintético del muscimol que actúa sobre los receptores GABA-A. Se probó como fármaco contra el insomnio en la década de 2000, pero nunca se aprobó.

¿Mejoró el gaboxadol el sueño?

En un pequeño estudio de laboratorio mejoró el mantenimiento del sueño y aumentó el sueño de ondas lentas, pero ensayos más grandes hallaron efectos variables en el sueño referido por los pacientes.

¿Por qué se abandonó el gaboxadol?

Merck y Lundbeck pusieron fin a su desarrollo en 2007, alegando una eficacia decepcionante y efectos secundarios en ensayos de fases avanzadas.

¿Se aplican los resultados del gaboxadol a Amanita muscaria?

No. Las moléculas son distintas, el contenido de la seta no está medido y varía, la seta contiene ácido iboténico, que es excitador, y hay casos de intoxicación documentados.