Muscimol e sono: o que os ensaios com gaboxadol nos dizem e o que não dizem

Não existem ensaios sobre o sono em pessoas com muscimol ou com a amanita-mata-moscas (Amanita muscaria). A evidência mais próxima vem do gaboxadol, um parente sintético testado contra a insónia na década de 2000. Em alguns ensaios aumentou o sono profundo, mas os resultados foram inconsistentes, os efeitos secundários eram motivo de preocupação e o desenvolvimento foi interrompido em 2007. Nada disso se transfere para um cogumelo.

O que faz o muscimol no cérebro?

O muscimol liga-se aos recetores GABA-A, os principais recetores inibitórios do cérebro, e ativa-os diretamente (Michelot & Melendez-Howell, Mycological Research, 2003). Isso faz dele um agonista: imita o GABA do próprio cérebro em vez de o amplificar.

Isto difere do modo como atua a maioria dos medicamentos para dormir. As benzodiazepinas e os fármacos Z, como o zolpidem, são moduladores. Fazem com que os recetores GABA-A respondam com mais força quando o GABA já está presente, mas não abrem o recetor por si só.

Os recetores GABA-A também não são um alvo uniforme. São constituídos por diferentes subunidades, e a combinação varia de uma região do cérebro para outra. Tanto o muscimol como o gaboxadol mostram preferência por recetores que contêm uma subunidade delta, situados fora das sinapses e responsáveis por uma inibição de fundo constante, dita «tónica». O nosso artigo sobre por que razão o muscimol prefere um subtipo específico de recetor aborda este tema com mais profundidade.

Gaboxadol: a evidência humana mais próxima

O gaboxadol, também conhecido como THIP, é um composto sintético desenvolvido como análogo estrutural do muscimol. Como atua em recetores semelhantes, os seus ensaios clínicos são o mais próximo que existe de dados sobre o sono em humanos para esta classe de fármacos.

Num pequeno estudo cruzado, Deacon e colaboradores administraram gaboxadol ou placebo a 26 adultos com insónia primária, sob monitorização laboratorial (Deacon et al., Sleep, 2007). A dose mais elevada melhorou a manutenção do sono e aumentou o sono de ondas lentas, sem efeito significativo na duração do sono REM.

Esse resultado sobre o sono de ondas lentas é a razão pela qual o gaboxadol despertou tanto interesse. A maioria dos comprimidos para dormir mais antigos tende a deixar o sono profundo inalterado ou a reduzi-lo. Um fármaco que parecia acrescentar sono profundo afigurava-se uma abordagem verdadeiramente diferente.

No entanto, um pequeno estudo cruzado tem limites claros. Durou apenas algumas noites, envolveu voluntários selecionados num laboratório do sono e não permitia mostrar se o efeito se mantinha ao longo de semanas de utilização todas as noites.

Os ensaios maiores e mais longos foram menos encorajadores. Roth e colaboradores relataram dois estudos aleatorizados com cerca de 900 e 600 doentes ao longo de vários meses (Roth et al., Journal of Clinical Sleep Medicine, 2010). A eficácia na duração do sono e no tempo até adormecer, referidos pelos doentes, foi variável aos três meses, pareceu maior nas mulheres do que nos homens, e a dose mais baixa não foi eficaz.

Por que razão o desenvolvimento foi interrompido

Em março de 2007, a Merck e a Lundbeck puseram fim ao desenvolvimento do gaboxadol para a insónia após resultados de fases avançadas. As empresas invocaram uma eficácia dececionante e efeitos secundários que, segundo foi noticiado, incluíam tonturas, alucinações e vómitos (CNBC, 2007).

Esta história é importante. Um composto purificado, administrado em doses exatas e estudado por investigadores do sono experientes em milhares de doentes, mesmo assim não se tornou um medicamento para dormir aprovado. A fasquia para qualquer substância relacionada é, por isso, alta e não baixa.

Mostra também que «mais sono de ondas lentas num registo» e «um tratamento útil para a insónia» são questões distintas. A primeira é uma medição laboratorial. A segunda exige um benefício consistente que as pessoas consigam sentir, com efeitos secundários aceitáveis, ao longo de meses.

O gaboxadol não desapareceu por completo. Mais tarde, os investigadores estudaram-no para outras doenças, o que mostra que o composto continuou a ter interesse científico. Mas nenhuma autoridade reguladora o aprovou para o sono, e nenhum medicamento aprovado para a insónia atua como agonista direto dos recetores GABA-A da forma como o muscimol atua.

O que é que os ensaios com gaboxadol não permitem concluir sobre a amanita?

É tentador ler os dados do gaboxadol como um apoio indireto à Amanita muscaria. Esse passo não se sustenta, por pelo menos quatro razões.

• Molécula diferente. O gaboxadol e o muscimol são aparentados, mas não idênticos. Diferem na forma como são absorvidos, na duração do efeito e nos recetores que preferem.
• Quantidade desconhecida. Uma dose de ensaio era uma quantidade medida de um fármaco puro. O teor de muscimol de um cogumelo varia consoante o exemplar, o tecido e o manuseamento.
• Um segundo composto ativo. A Amanita muscaria contém também ácido iboténico, um composto excitatório que atua nos recetores de glutamato e contraria a sedação.
• Sem monitorização de segurança. Os participantes dos ensaios foram selecionados e acompanhados. Os relatos de casos de intoxicação por cogumelos, incluindo uma morte, mostram o que acontece sem esse acompanhamento (Meisel et al., Wilderness & Environmental Medicine, 2022).

Comparamos os dois compostos com mais pormenor em por que razão o muscimol não se comporta como o gaboxadol.

Importante: este artigo é conteúdo educativo e não constitui aconselhamento médico. A Amanita muscaria é tóxica, e a Amanita Store não a vende para ingestão. Se sofre de insónia persistente, consulte um médico. Se suspeitar de uma intoxicação, ligue imediatamente para os serviços de emergência ou para o centro de informação antivenenos da sua área.

Perguntas frequentes

O muscimol foi testado como tratamento do sono em humanos?

Não. Não existem ensaios clínicos publicados sobre o muscimol ou a Amanita muscaria para o sono. A evidência mais próxima vem do gaboxadol, um parente sintético.

O que é o gaboxadol?

O gaboxadol, também chamado THIP, é um análogo sintético do muscimol que atua nos recetores GABA-A. Foi testado como medicamento para a insónia na década de 2000, mas nunca foi aprovado.

O gaboxadol melhorou o sono?

Num pequeno estudo laboratorial melhorou a manutenção do sono e aumentou o sono de ondas lentas, mas ensaios maiores encontraram efeitos variáveis no sono referido pelos doentes.

Por que razão o gaboxadol foi abandonado?

A Merck e a Lundbeck puseram fim ao desenvolvimento em 2007, invocando uma eficácia dececionante e efeitos secundários em ensaios de fases avançadas.

Os resultados do gaboxadol aplicam-se à Amanita muscaria?

Não. As moléculas são diferentes, o teor do cogumelo não é medido e é variável, o cogumelo contém ácido iboténico, que é excitatório, e há casos de intoxicação documentados.